[nature 읽기] 알츠하이머 유전자가 뇌를 황폐화 하는 방법

 

 

[알츠하이머 유전자가 뇌를 황폐화하는 방법]

APOE4 유전자 변이를 가지고 있는 사람은 건강한 생활 습관이나 주변 환경을 가지고 있다 할지라도 알츠하이머 발병률이 크게 증가합니다. 그러나, 이 유전자가 정확히 어떤 메커니즘으로 뇌손상을 일으키는지는 최근까지도 밝혀지지 않았습니다.

한 연구에서는 APOE4를 뇌의 콜레스테롤 처리와 연관이 있다고 밝혔습니다. 콜레스테롤을 제대로 처리하지 못하게 되면, 뇌신경 섬유를 둘러싸고 전기적 활동을 촉진하는 절연 피복에 결함을 일으키게 됩니다. 이를 통해 기억력과 학습 장애가 발생될 수 있음을 주장하였습니다.  이 연구 결과로부터 뇌의 콜레스테롤 처리를 도와주는 약물이 한 가지 치료법이 될 수 있음을 알 수 있습니다.

APOE4를 하나만 유전 받아도 알츠하이머 발병 위험이 약 3배 증가하고, 두 개를 유전받으면 가능성이 8배에서 12배로 높아집니다. APOE4에 의해 만들어진 단백질과, 뇌에서 아밀로이드의 끈적한 플라크 사이의 상호 작용으로 인해 어느 정도 설명은 되지만, 완전하지는 않습니다.

최근 연구 결과에 따르면, APOE4는 희소돌기아교세포로 알려진 절연체를 만드는 뇌 세포를 유발하여, 지방 분자인 콜레스테롤을 잘못된 장소에 축적합니다. 이것은 미엘린이라고 하는 지질이 풍부한 물질로 만들어진 보호 포장지에서 신경 섬유를 덮는 세포의 능력을 방해하고,  그러면 뇌의 전기 신호가 느려지기 때문에, 결과적으로 인지 기능이 저하됩니다.

MIT 한 연구팀은 APOE4 유전자가 2개, 1개 또는 전혀 없는 32명의 사망한 사람들과 다양한 알츠하이머 환자의 전두엽 피질 조직에서 유전자 활동 패턴을 분석하였습니다.

APOE4에 영향을 받은 뇌 세포를 검사했을 때 지질 대사에 많은 이상이 있음을 발견했습니다. 그러나, 그 중에서도 oligodendrocytes가 콜레스테롤을 처리하는 방식의 결함은 특히 심각한 것으로 보였다고 합니다.

연구팀은 다양한 형태의 APOE 유전자로 oligodendrocytes 배양물을 만들었고, APOE4 변이를 가진 세포는 내부 소기관에 콜레스테롤을 축적하는 경향이 있었고, 상대적으로 적은 양의 콜레스테롤을 배출하였습니다.

연구원들은 APOE4 운반 세포를 콜레스테롤 제거를 자극하는 약물인 시클로덱스트린으로 치료했고, 결과적으로 미엘린 형성을 회복시키는 데 도움이 되었습니다. 연구원들은 또한 두 개의 APOE4 유전자를 가진 쥐에서는 시클로덱스트린이 뇌에서 콜레스테롤을 제거하고, 콜레스테롤이 잘 배출될 수 있도록 하였습니다. 결과적으로 쥐의 인지 능력을 향상하는 것으로 보인다는 사실을 발견했습니다.

이 연구는 2020년 플로리다의 약물 제조업체인 Cyclo Therapeutics가 보고한 바와 같이 유사한 제제의 시클로덱스트린을 복용한 알츠하이머병 환자의 결과와 같았습니다. 이 환자의 경우, 인지 기능은 18개월의 치료 기간 동안 안정적으로 유지되었다고 합니다. 시클로덱스트린은 뇌의 지질 불균형을 교정하는 데 완전하지 않을 수 있습니다.  하지만 이러한 연구결과를 통해 뇌의 콜레스테롤 조절이 알츠하이머와 큰 연관이 되어 있음을 확인 할 수 있었으며, 앞으로의 알츠하이머 치료법 개발에 큰 지표가 될 수 있을 것입니다.